加速轉(zhuǎn)型升級 我國藥用輔料行業(yè)期待更高質(zhì)量發(fā)展
藥用輔料具有賦形、充當(dāng)載體、提高藥品穩(wěn)定性、增溶、助溶、緩控釋等重要功能,是可能影響制劑質(zhì)量、安全性和有效性的重要成分。在當(dāng)前政策鼓勵(lì)發(fā)展高端制劑、原料藥倡導(dǎo)綠色發(fā)展的大背景下,促進(jìn)我國藥用輔料高質(zhì)量發(fā)展勢在必行。
關(guān)鍵基礎(chǔ)性作用日益凸顯
藥用輔料根據(jù)作用和用途可分為四大類。注射劑的輔料是抗氧化劑、助溶劑和等滲調(diào)節(jié)劑等;口服固體類制劑的輔料是潤滑劑、填充劑、黏合劑和稀釋劑等;口服液體制劑的輔料是分散劑、穩(wěn)定劑和助懸劑等;外用藥的輔料是抗黏著劑、矯味劑、拋射劑等。
我國在藥物制劑的開發(fā)方面慣有“重原料藥、輕輔料”的觀念,在大規(guī)模發(fā)展原料藥產(chǎn)業(yè)之時(shí),對藥用輔料產(chǎn)業(yè)的重視度則顯不足。我國藥用輔料產(chǎn)業(yè)起步也比較晚,在整個(gè)藥品制劑產(chǎn)值中,藥用輔料占比在3%~5%,2017年我國藥用輔料市場規(guī)模約1193億元。而國際上藥用輔料通常占整個(gè)藥品制劑產(chǎn)值的10%~20%,到2023年,全球藥用輔料市場規(guī)模預(yù)計(jì)將達(dá)到853億美元。我國藥用輔料市場具有廣闊的發(fā)展空間。
當(dāng)前,在鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新發(fā)展的背景下,藥物制劑正在向高效、速效、長效和服用劑量小、毒副作用小的方向發(fā)展,口服速釋、緩控釋等口服調(diào)釋給藥系統(tǒng),脂質(zhì)體、脂微球、納米制劑等新型注射給藥系統(tǒng),經(jīng)皮和黏膜給藥系統(tǒng),兒童等特殊人群適用劑型等新型高端制劑技術(shù)成為發(fā)展趨勢,新型藥用輔料在高端藥物制劑的開發(fā)生產(chǎn)中起著決定性作用。
仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的開展,也促進(jìn)了藥用輔料行業(yè)的轉(zhuǎn)型升級。仿制藥一致性評價(jià)要求仿制藥應(yīng)與原研藥的質(zhì)量和療效一致,而藥用輔料是保證藥物以一定的程序選擇性運(yùn)送到特定組織部位,并控制藥物的釋放速度,直接影響體外溶出曲線和體內(nèi)生物等效性的重要因素。仿制藥一致性評價(jià)的推進(jìn),促使藥品生產(chǎn)企業(yè)提升藥用輔料的質(zhì)量要求,由追求低成本向追求高質(zhì)量、高穩(wěn)定性改變,企業(yè)在選擇輔料時(shí)更加關(guān)注輔料生產(chǎn)是否規(guī)范、質(zhì)量是否穩(wěn)定、各項(xiàng)指標(biāo)是否達(dá)標(biāo)等。因此,參比制劑使用的輔料成為仿制藥企業(yè)的首選。隨著通過一致性評價(jià)品種銷量的增加,以及通過一致性評價(jià)藥物數(shù)量的增加,將推動(dòng)國內(nèi)藥用輔料行業(yè)從低端大宗輔料加速向精細(xì)化高端輔料轉(zhuǎn)型升級。
與此同時(shí),國家對藥用輔料行業(yè)的重視程度也在逐步提高。2012年國務(wù)院印發(fā)的《生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》,明確了藥用輔料在藥品發(fā)展領(lǐng)域的關(guān)鍵基礎(chǔ)性作用;2016年工信部發(fā)布的《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》,強(qiáng)調(diào)要支持新型藥用輔料的開發(fā)和應(yīng)用。同時(shí),藥用輔料行業(yè)的監(jiān)管體系也日漸規(guī)范。2015年版《中國藥典》首次將通則、藥用輔料單獨(dú)成冊,并增加了《藥用輔料功能性指標(biāo)研究指導(dǎo)原則》,助推藥用輔料行業(yè)規(guī)范發(fā)展;2016年,國家藥品監(jiān)管部門出臺《關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》,將藥用輔料由單獨(dú)審批改為在審批藥品注冊申請時(shí)一并審評審批,這標(biāo)志著藥用輔料的管理從批文時(shí)代進(jìn)入文檔管理時(shí)代,與國際藥用輔料管理制度接軌。
發(fā)展面臨四大挑戰(zhàn)
我國藥用輔料發(fā)展空間廣闊,但仍面臨四大挑戰(zhàn)。
一是接軌國際的標(biāo)準(zhǔn)體系待優(yōu)化?!吨袊幍洹肥俏覈幱幂o料研發(fā)、生產(chǎn)應(yīng)遵循的法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn),是我國藥用輔料行業(yè)規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展的重要技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。目前,我國正在使用的藥用輔料數(shù)量為540余種,《中國藥典》收納的輔料標(biāo)準(zhǔn)已從2010年版的132種增加到2015版的270種。美國和歐洲正在使用的藥用輔料品種數(shù)量分別約為1500種、3000種,藥典收錄的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)分別約為750種和1500種,數(shù)量和標(biāo)準(zhǔn)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于我國。此外,很多新型藥用輔料在國外已廣泛應(yīng)用,但在我國尚無生產(chǎn)。因此,在品種數(shù)和規(guī)格型號上,我國藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)都有很大的拓展空間。
二是實(shí)現(xiàn)進(jìn)口替代需多重布局。我國大宗藥用輔料基本能滿足國內(nèi)需求,但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與國外存在差距;復(fù)雜、新型藥用輔料則具有較強(qiáng)的進(jìn)口依賴性。目前,國外藥用輔料在我國的注冊數(shù)量共144種,注冊品種數(shù)最多的為微晶纖維素和乳糖,我國進(jìn)口藥用輔料最大的生產(chǎn)地為德國和美國,其次是日本。對高端制劑的開發(fā),藥用輔料供應(yīng)已成為我國制藥企業(yè)的一個(gè)痛點(diǎn)。近年來,我國開始布局生產(chǎn)新型藥用輔料,新建天津新藥用輔料基地、珠海凝膠產(chǎn)業(yè)化基地等。但總體而言,新型品種仍然較少,規(guī)格、劑型遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能適應(yīng)新劑型的開發(fā)生產(chǎn)以及提高藥物制劑質(zhì)量的要求。因此,布局新型輔料的研究與開發(fā),成為推動(dòng)國內(nèi)藥用輔料行業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵。
三是技術(shù)門檻與研發(fā)投入待突破。新型藥用輔料的生產(chǎn)對技術(shù)要求較高。藥用輔料的生產(chǎn)是從化工粗品到輔料精品的煉制過程,國內(nèi)化工企業(yè)生產(chǎn)藥用輔料技術(shù)多不成熟,專門生產(chǎn)藥用輔料的企業(yè)研發(fā)投入不足,并且質(zhì)量管理較為落后。很多大分子藥用輔料質(zhì)量檢驗(yàn)僅停留在理化性質(zhì)的簡單鑒別,缺少對功能性指標(biāo)的鑒別與檢測。復(fù)雜和新型藥用輔料多由生產(chǎn)技術(shù)較成熟的國際大型化工企業(yè)生產(chǎn),主要供應(yīng)商包括陶氏杜邦、巴斯夫、瓦克化學(xué)、亞什蘭、阿科瑪、贏創(chuàng)等。我國藥用輔料技術(shù)突破任重道遠(yuǎn)。
四是上下游產(chǎn)業(yè)鏈閉環(huán)待打通。當(dāng)前我國藥用輔料行業(yè)呈現(xiàn)“兩極化”。受資金和技術(shù)限制,國產(chǎn)藥用輔料產(chǎn)品多處于低端市場,工藝簡單,對技術(shù)要求低,產(chǎn)品競爭激烈。對工藝復(fù)雜、技術(shù)要求高、質(zhì)量要求高的新型和復(fù)雜產(chǎn)品則供給不足。我國藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)約有470家,多分布在環(huán)渤海、長三角和珠三角地區(qū),山東、江蘇、廣東和河北是藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)的聚集省份。專門從事輔料生產(chǎn)的企業(yè)一般是從食品添加劑企業(yè)和化工企業(yè)轉(zhuǎn)型而來,規(guī)模小、產(chǎn)品單一、規(guī)范化程度差。目前,我國規(guī)模較大的藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)有湖南爾康制藥、山河藥輔、黃山膠囊、紅日制藥等,但此4家企業(yè)在藥用輔料行業(yè)所占市場份額不足5%。整體而言,國內(nèi)藥用輔料上下游產(chǎn)業(yè)鏈條銜接性差,尚未形成化工企業(yè)-輔料企業(yè)-制藥企業(yè)或化工企業(yè)-制藥企業(yè)的產(chǎn)業(yè)鏈銜接。
未來發(fā)展方向明朗
筆者認(rèn)為,隨著制劑研發(fā)創(chuàng)新和質(zhì)量要求不斷提升,新型藥用輔料將是我國藥用輔料今后的重點(diǎn)發(fā)展方向。具體包括:全新輔料的開發(fā)、現(xiàn)有輔料二次開發(fā)新規(guī)格、預(yù)混輔料的開發(fā)等。其中,全新輔料和新規(guī)格輔料的研發(fā)周期長、風(fēng)險(xiǎn)大、投入大、回報(bào)率低;預(yù)混輔料是將多種單一輔料按一定配方比例,以一定的生產(chǎn)工藝預(yù)先混合均勻,作為一個(gè)輔料整體在制劑中使用,具有特定的配方組成、多種功能的集合、時(shí)間和成本節(jié)約等特點(diǎn)。因此,預(yù)混輔料的開發(fā)是新型藥用輔料研發(fā)應(yīng)用的優(yōu)選路徑。
隨著制度體系和標(biāo)準(zhǔn)體系的逐漸完善,行業(yè)的專業(yè)化程度、規(guī)?;潭戎饾u提升,未來我國藥用輔料行業(yè)將逐步進(jìn)入成熟階段。在數(shù)量上,我國藥用輔料使用品種和規(guī)格型號有較大增長空間;在質(zhì)量上,仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的推進(jìn)將帶來藥用輔料進(jìn)口增加以及國內(nèi)藥用輔料市場的規(guī)范化,加速行業(yè)轉(zhuǎn)型升級。同時(shí),在新制劑開發(fā)的創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)下,加快推動(dòng)國內(nèi)藥用輔料行業(yè)與國際接軌勢在必行。
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